Ақпарат

7.3: Химиялық тепе-теңдік — 1 бөлім: тура және кері реакциялар - биология


Химиялық тепе-теңдік — 1 бөлім: тура және кері реакциялар

Химиялық тепе-теңдік тұжырымдамасын түсіну BIS2A-да және шын мәнінде бүкіл биология мен ғылымдардағы бірнеше талқылауларды орындау үшін өте маңызды. Төмендегі қайтымды реакцияны қарастыра отырып, тепе-теңдік туралы түсінігімізді дамытуды бастайық:

Гипотетикалық реакция №1: A, B және D қосылыстары қатысатын гипотетикалық реакция. Егер мұны солдан оңға қарай оқысақ, A және B қосылып үлкенірек қосылыс түзеді деп айтар едік: D. Реакцияны оңнан солға қарай оқу, D қосылысы кішірек қосылыстарға ыдырайды: А және В.

Алдымен біз «қайтымды реакция» дегенді анықтауымыз керек. «Қайтарылатын» термині реакцияның екі бағытта да жүруі мүмкін екенін білдіреді. Яғни реакция теңдеуінің сол жағындағы заттар бірге әрекеттесіп, теңдеудің оң жағындағы заттарға айналуы мүмкін, ЖӘНЕ теңдеудің оң жағындағы заттар да бірге әрекеттесіп, сол жағындағы заттарға айналуы мүмкін. теңдеу. Тек бір бағытта жүретін реакциялар қайтымсыз реакциялар деп аталады.

Тепе-теңдік туралы талқылауды бастау үшін біз тез қайтуға болатын реакцияны қарастырудан бастаймыз. Бұл жағдайда бұл жоғарыда сипатталған реакция: А және В қосылыстарынан D қосылысының ойша түзілуі. Бұл қайтымды реакция болғандықтан, оны D-ның А және В-ға ыдырауы деп те атауға болады. Дегенмен, елестетіп көрейік. реакция тек А және В болатын бастапқы нүктеден басталатынын бақылайтын тәжірибе.

№1 мысал: Сол жақ тепе-теңдік реакциясы

Гипотетикалық реакция №1: уақыт курсы
Шоғырлануt=0t=1t=5t=10t=15t=20t=25t=30t=35t=40
[A]100908070656260606060
[B]100908070656260606060
[C]0102030453840404040

t = 0 (реакция басталғанға дейін) уақытында реакцияда А және В қосылыстарының 100 концентрация бірлігі және D қосылысының нөлдік бірлігі бар. Енді біз реакцияның жүруіне мүмкіндік береміз және уақыт бойынша үш қосылыстардың жеке концентрацияларын бақылаймыз (t) =1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 және 40 уақыт бірліктері). А мен В әрекеттескенде D түзіледі. Шындығында, D t=0-ден t=25-ке дейін түзілетінін көруге болады. Осы уақыттан кейін, алайда, A, B және D концентрациясы өзгермейді. Реакция компоненттердің концентрацияларының өзгеруін тоқтататын нүктеге жеткенде, реакция тепе-теңдікке жетті деп айтамыз. A, B және D концентрациялары тепе-теңдікте тең емес екеніне назар аударыңыз. Шындығында, реакция теңдестірілген сияқты, сондықтан D-ге қарағанда А және В көп.

Ескерту: Оқушылардың жалпы қате түсінігі туралы ескерту

Көптеген студенттер реакцияға түсетін заттар мен өнімдердің концентрациясы тепе-теңдікте тең болуы керек деген қате түсініктің құрбаны болады. Тепе-теңдік термині «тең» деген сөзге көп ұқсайтынын ескерсек, бұл таңқаларлық емес. Бірақ жоғарыдағы эксперимент көрсетуге тырысатындай, бұл дұрыс емес!

№2 мысал: дұрыс теңдестірілген реакция

Біз екінші гипотетикалық реакцияны, (ce{E}) және (ce{F}) қосылыстарынан (ce{J}) қосылысының синтезін зерттей аламыз.

[ ce{E +F <=> J} сан]

Гипотетикалық реакция №2: E, F және J қосылыстары қатысатын гипотетикалық реакция. Егер осыны солдан оңға қарай оқысақ, E және F қосылып үлкенірек қосылыс түзеді деп айтар едік: J. Реакцияны оңнан солға қарай оқып, сол қосылыс дер едік. J кіші қосылыстарға ыдырайды: E және F.

№2 гипотетикалық реакцияның құрылымы біз жоғарыда қарастырған №1 гипотетикалық реакцияның құрылымына ұқсайды - екі нәрсе бір үлкен нәрсені жасау үшін біріктіріледі. Бұл жағдайда E, F және J-дің A, B және D қасиеттерінен өзгеше қасиеттері бар деп болжау керек. Жоғарыда сипатталғанға ұқсас экспериментті елестетіп, осы деректерді қарастырайық:

Гипотетикалық реакция №2: уақыт курсы

Бұл жағдайда реакция да тепе-теңдікке жетеді. Алайда бұл жолы тепе-теңдік t=30 шамасында болады. Осы нүктеден кейін E, F және J концентрациялары өзгермейді. (ce{E}), (ce{F}) және (ce{J}) концентрациялары тепе-теңдікте тең емес екенін тағы да ескеріңіз. №1 гипотетикалық реакциядан (ABD реакциясы) айырмашылығы, бұл жолы J концентрациясы, көрсеткілердің оң жағындағы нәрсе, E және F қарағанда жоғары концентрацияда. Біз бұл реакция үшін тепе-теңдік жатыр деп айтамыз. Оңға.

Осы тұста тағы төрт тармақты атап өту керек.

  • 1-нүкте: реакцияның тепе-теңдігінің солға немесе оңға орналасуы реакция компоненттерінің қасиеттеріне және реакция жүріп жатқан орта жағдайларына (мысалы, температура, қысым және т.б.) байланысты болады.
  • 2-тармақ: Біз тепе-теңдік туралы энергия ұғымдарын қолдана отырып айта аламыз және біз мұны жақын арада жасаймыз, әлі емес.
  • 3-тармақ: №1 және №2 гипотетикалық реакциялар реакция «тоқтаған» нүктеге жеткендей болып көрінгенімен, тепе-теңдікке жеткеннен кейін де реакциялар әлі де болып жатқанын елестету керек. Тепе-теңдік жағдайында «тура» және «кері» реакциялар бірдей жылдамдықпен жүреді. Яғни, №2 мысалда J тепе-теңдікте E және F-ден E және F-ге ыдырайтын жылдамдықпен түзіледі. Бұл реакциялар бар болғанымен қосылыстардың концентрацияларының өзгермейтінін түсіндіреді. әлі де болып жатыр.
  • 4-тармақ: Тепе-теңдіктің бұл сипаттамасынан біз тепе-теңдік тұрақтысы деп атайтын нәрсені анықтай аламыз. Әдетте тұрақты шама K бас әріпімен көрсетіледі және оны K түрінде жазуға боладытең. Концентрациясы бойынша Ктең реакция өнімінің концентрацияларының математикалық көбейтіндісі (оң жақтағы зат) әрекеттесуші заттардың концентрацияларының математикалық көбейтіндісіне бөлінген (сол жақтағы зат) ретінде жазылады. Мысалы, Қтеңдеу, 1 = [D]/[A][B] және Kтеңдеу, 2 = [J]/[E][F]. "[]" төртбұрышты жақшалар жақшаның ішіндегі барлық нәрсенің "концентрациясын" көрсетеді.

Үш немесе одан да көп гетероатомы бар басқа бес мүшелі сақиналар және олардың біріктірілген карбоциклді туындылары

6.09.6.2.1 Δ 2 -1,2,3,4-тиатриазолиндердің бимолекулалық реакциялары

5-алкилиминотиатриазолдардың әрекеттесуінің реакция кинетикасы 52 немесе 58 гетерокумулендер, нитрилдер, кетондар, иминдер немесе басқа диполарофилдер аб тиатриазолдың ыдырауы бимолекулалық екенін көрсетеді және жаңа гетероциклді бес мүшелі сақиналар 71 қалыптасады ( Схема 15 ). «Баскаланған 1,3-диполярлы циклдік жүктеме» терминін L'Abbé және әріптестері реакцияның осы түрі үшін пайдаланды <1978JOC4951>, тиомидаттық функция маскаланған 1,3-диполь болып табылады. Реакция тиапенталенді аралық затты қамтиды деп есептеледі 70 гипервалентті күкіртпен. өнім 71 өзі маскаланған диполь болып табылады және жиі келесі реакциялар орын алады.

Бұл күрделі циклдік жүктелу реакциялары CHEC-II(1996) <1996CHEC-II(4)691>-те кеңінен қаралды және содан бері бұл тақырып бойынша іс жүзінде ешқандай жаңа деректер пайда болған жоқ.

Біріктірілген N, S-құрамында гетероциклдерге әкелетін молекулаішілік нұсқаны атап өтуге болатын қызықты жағдай. Бұл жағдайда нитрилдер, алкиндер немесе электронға кедей алкендер диполарофилдер болды <1992J(P1)181, 1992T7505, 1993T4439>. Реакция өнімдерінің бірнеше репрезентативті мысалдары 7274 (6-теңдеу) берілген.


Фон

NASA өмірді дарвиндік эволюциядан өтуге қабілетті өзін-өзі қамтамасыз ететін химиялық жүйе ретінде анықтайды [1, 2]. Бұл жерде «өзін-өзі қамтамасыз ету» тірі жүйенің өмір ретінде жалғасуы үшін жоғары тұлғаның (мысалы, магистрант немесе құдайдың) үздіксіз араласуын қажет етпеуі керек екенін білдіреді [1]. Өмірдің тағы бір танымал анықтамасы ұғымынан шыққан аутопоэз: жүйенің барлық компоненттерін қалпына келтіретін ішкі реакциялар желісінің арқасында өзін-өзі қамтамасыз ете алатын жүйе тірі деп аталады [3]. Бірақ «өзін-өзі қамтамасыз ету» тіркесі бұрынғы анықтамада «араласпау» дегенді білдіреді, бірақ соңғысында «регенерация».

Биохимия [4, 5], молекулярлық биология [6], желілік автокатализ [7–11] және тепе-теңдік емес термодинамика [12, 13] сияқты өмірдің маңызды мәселелеріне қатысты салаларда бұл тіркес «өзін-өзі қамтамасыз ететін » немесе «өзін-өзі қамтамасыз ету» жиі анық емес және түсініксіз түрде пайдаланылады, бірақ олар міндетті түрде қарама-қайшы болмаса да, негізінен жоғарыда аталған екі түрлі аспектіге сілтеме жасайды.

«Араласусыз» мектепте, мысалы, экспоненциалды күшейтуден өткен жобаланған РНҚ фермент жүйесі күшейтуді шексіз жалғастыруға болатын мағынада өзін-өзі қамтамасыз етеді деп айтылды [4]. Аминдерді спиртке айналдыру үшін ойлап табылған химиялық реакция ілмегі өнімдерді қолмен операцияларсыз жасау, тазарту және оқшаулау мағынасында өзін-өзі қамтамасыз ететін деп айтылды [5].

Екінші жағынан, «регенерация» мектебі өзін-өзі тұрақтылыққа әкелетін механизмге көбірек көңіл бөледі [8–11, 14–22]. Мысалы, Piedrafita және т.б. «өзін-өзі қамтамасыз етуді» «метаболикалық тұйықталу» деп атады, бұл организмнің тіршілігіне қажетті барлық катализаторлар іште өндірілуі керек [14, 15, 17]. Ішінде рефлексті автокаталитикалық және тағамдық (RAF) теориясы, «өзін-өзі қамтамасыз ету» химиялық желідегі әрбір молекуланы тамақ көзінен бастап өндіруге болатындығы туралы айтылды [8, 18, 19, 23]. Айта кету керек, химиялық ұйым теориясы «өзін-өзі қамтамасыз етудің» қатаң анықтамасын ұсынды (өз сөзінде өзін-өзі ұстау) [10, 20, 21]: Молекулалар жиынтығы жартылай өзін-өзі ұстау деп аталады, егер топологиялық түрде тұтынылатын барлық молекулалар да өндірілсе, ол егер желінің стехиометриясы әрбір молекуланың өндіріс жылдамдығын қатаң түрде теріс емес ететін болса, өзін-өзі ұстау деп аталады.

Химиялық ұйым теориясындағы анықтама қатаң болғанымен, оның кемшіліктері бар. Біріншіден, бұл жай ғана топологиялық сипаттама. Біріктірілген желінің топологиясы маңызды болғанымен, муфталардың күші (яғни реакция жылдамдығы) бүкіл жүйенің әрекетін толығымен өзгерте алады [14, 24-26]. Екіншіден, ол жүйеге емес, молекулалар жиынтығына қатысты анықталады. қамтитын реакция жүйесі үшін Н молекула түрлеріне қарай, оны ( + + нүктелер + = 2^) олардың анықтамасына сүйене отырып, әрқайсысы өзін-өзі ұстауы мүмкін немесе болмауы мүмкін молекулалар жиынтығы. Дегенмен, молекулалардың әртүрлі жиынтығын физикалық оқшаулау мүмкін емес, өйткені олардың барлығы бір жүйеге қатысады. Үшіншіден, бұл анықтама тым қатал: ол тұтынылатын барлық молекулалардың да өндірілуін талап етеді. Дегенмен, өзін-өзі қамтамасыз ететін жүйе ретінде жіктелуі керек тірі жүйе үшін де ол қажетті ресурс молекулаларын шығара алмайды.

Өзін-өзі қамтамасыз етудің тағы бір маңызды сәті - оны тұқым қуалаушылықпен байланыстыру, бұл өмірдің тағы бір маңыздылығы. Қазіргі уақытта олар көбінесе бір-бірінен тәуелсіз деп саналады. Сонымен, өмірдің шығу тегі, сәйкесінше, өзін-өзі қамтамасыз етудің бір бастауын және тұқымқуалаушылықтың тәуелсіз бастауын талап етеді. Міне, сондықтан да өмір генетикалық ақпарат талап етілмей, өздігінен жүретін химиялық реакциялар тізбегінен басталды деген теория қатты күмән тудырды [27-30]. Бірақ егер өзін-өзі қамтамасыз ету табиғи түрде тұқым қуалаушылыққа немесе, ең болмағанда, алдын ала тұқым қуалаушылыққа кепілдік берсе ше (біз осы мақаланың соңында талқылаймыз)?

Соңғы мәселе - химиялық жүйенің өзін-өзі қамтамасыз ететін-тұрмайтынын эмпирикалық түрде қалай анықтауға болады, бұл тривиальды сұрақ емес. Жоғарыда аталған анықтамалардың барлығы химиялық реакция жүйесінің толық топологиялық ақпаратына негізделген, соның ішінде барлық реагенттер, өнімдер, аралық өнімдер және олардың реакциялар арқылы байланысы. Дегенмен, нақты химиялық тәжірибелердің көпшілігінде тек ішінара ақпарат белгілі немесе тіпті жүйеге не енгізілгені және не өндірілгені бізге белгілі. Толық ақпарат дерлік мүмкін емес. Бұл мәселені шешу үшін мен өзін-өзі қамтамасыз ету анықтамасын тек жүйеге енгізілген және одан өндірілген ақпаратқа негіздеймін.

Сонымен қатар, нақты тәжірибелерді қосу үшін, әсіресе химиялық инженерияда жиі қолданылатын үздіксіз ағынды араластырылатын резервуар реакторы (CSTR) контекстінде өзіндік тұрақтылықты анықтаймын [31-33]. Дегенмен, бұл анықтама өзінің жалпылығын жоғалтпайды, өйткені жүйенің өзін-өзі қамтамасыз ету мүмкіндігі бар ма, ол жүйенің өзіне тән қасиет, оны кейінірек қарастырамыз.

Бұл қағаз келесідей ұйымдастырылған. Біріншіден, теориялық орнату егжей-тегжейлі мысал арқылы енгізіледі, содан кейін өзін-өзі қамтамасыз етудің ресми анықтамасы беріледі. Содан кейін, нақты биология мен химияда мұндай жүйелерді құру немесе табу үшін нұсқаулық беру үшін өзін-өзі қамтамасыз ету мүмкіндігі бар химиялық жүйенің жалпы қасиеттері талқыланады. Осыдан кейін зертханаларда және нақты тірі жүйелерде байқалатын әртүрлі өзін-өзі қамтамасыз ететін жүйелер көрсетіледі. «Талқылау» бөлімінде анықтамаға кейбір түсініктемелерден басқа тағы екі сұрақ талқыланады: өзін-өзі қамтамасыз ететін жүйелер неліктен алдын ала тұқым қуалаушылыққа ие және неліктен өмір мен өрт өзін-өзі қамтамасыз ету тұрғысынан ерекшеленеді. Қорытындылар соңында шығарылады.


Тепе-теңдік тұрақты өрнек түріндегі вариациялар

Химиялық реакцияда тепе-теңдікке кез келген бағытта жақындауға болатындықтан, тепе-теңдік тұрақтысының өрнегі және осылайша тепе-теңдік константасының шамасы химиялық реакция жазылған пішінге байланысты. Мысалы, ( ef.) теңдеуінде сипатталған реакцияны жазсақ) керісінше, біз мынаны аламыз:

[cC+dD ightleftharpoons aA+bB белгі]

Сәйкес тепе-теңдік константасы (K&жай) келесідей:

Бұл өрнек бастапқы тепе-теңдік константасы үшін өрнекке кері өрнек, сондықтан (K&жай = 1/К). Яғни реакцияны кері бағытта жазғанда тепе-теңдік тұрақты өрнегі инверттелген. Мысалы, реакцияның тепе-теңдік константасы (ce) келесідей:

бірақ қарама-қарсы реакция үшін (2 NO_2 ightleftharpoons N_2O_4), тепе-теңдік тұрақтысы K&прайм кері өрнекпен беріледі:

Басқа мысалды қарастырайық, судың пайда болуы:

Өйткені (ce

) жақсы тотықсыздандырғыш және (ce) жақсы тотықтырғыш, бұл реакция өте үлкен тепе-теңдік константасына ие ((К = 2,4 есе 10^) 500 К). Демек, кері реакция үшін тепе-теңдік константасы, судың ыдырауы (ce) және (ce), өте аз: (K&жай = 1/K = 1/(2,4 рет 10^) = 4,2 рет 10^). Өте кішкентай тепе-теңдік константасы ұсынғандай және бақытымызға орай, біз білетін өмір үшін суды (ce) -ге бөлу үшін шынымен де айтарлықтай энергия қажет.) және (ce). Кері жазылған реакцияның тепе-теңдік константасы кері бастапқыда жазылған реакцияның тепе-теңдік константасы. Теңдеуді әртүрлі, бірақ химиялық эквивалентті түрде жазу тепе-теңдік константасының өрнегі мен тепе-теңдік константасының шамасының да әртүрлі болуына әкеледі. Мысалы, реакция теңдеуін жаза аламыз K&Prime тепе-теңдік тұрақтысы келесідей: K&prime мәндері ((сілт)) және K&Prime келесідей байланысты: Жалпы, егер теңдестірілген химиялық теңдеудегі барлық коэффициенттер кейіннен (n) көбейтілген болса, онда жаңа тепе-теңдік константасы (n^) мәніне көтерілген бастапқы тепе-теңдік константасы болады.) қуат. Мысал (PageIndex): Хабар процесі 745 К температурада келесі реакция үшін K 0,118 болады: 745 К температурадағы әрбір байланысты реакцияның тепе-теңдік константасы неге тең? Берілген: теңдестірілген тепе-теңдік теңдеуі, берілген температурадағы (K) және өзара байланысты реакциялардың теңдеулері Сұраған: байланысты реакциялар үшін (K) мәндері Берілген реакция және әрбір байланысты реакция үшін тепе-теңдік тұрақтысының өрнегін жазыңыз. Осы өрнектерден әрбір реакция үшін (K) есептеңіз. (N_) мен (H_) 745 К температурада (NH_) алу үшін берілген реакцияның тепе-теңдік тұрақты өрнегі келесідей: мынадай: Бұл реакция берілгенге кері реакция болып табылады, сондықтан оның тепе-теңдік тұрақты өрнегі келесідей: Бұл реакцияда берілген реакцияның стехиометриялық коэффициенттері 2-ге бөлінеді, сондықтан тепе-теңдік константасы келесі түрде есептеледі: 527°С температурада реакцияның тепе-теңдік константасы (7,9 10^4 есе) болып табылады. Бірдей температурадағы келесі реакцияның тепе-теңдік константасын есептеңіз: 3. BRN үшін модельдеу стратегияларына шолу

Математикалық модельдер бақылаулардың модель параметрлеріне тәуелділігін сипаттайды. Биологиялық жүйелердің математикалық модельдерін құрудың жалпы процедурасы Чоу мен Войтта (2009) сипатталған. Биореакторлар математикалық түрде Варгас және т.б. (2014), Али және т.б. (2015) және Фарза және т.б. (2016). Модель құру – бұл жиі оңтайлы эксперимент дизайнымен біріктірілетін итерациялық процесс (Родригес-Фернандес және т.б., 2006b). Модель құрылымы таңдауға, сондай-ақ параметрді бағалаушылардың өнімділігіне әсер етеді. Параметр сезімталдығымен бірге бірнеше модельдердің құрылымдық сәйкестендіргіштігі мен жарамдылығы Джакаман мен Данузерде (2006) қарастырылды. Параметрлерді бағалауды бірнеше бәсекелес модельдер арасындағы дискриминациямен бірге орындауға болады, мысалы, модель құрылымы тек ішінара белгілі болған кезде. Қажетті динамикаға қол жеткізу үшін үлгі құрылымы мен параметр мәндерін статистикалық қорытынды жасау арқылы алуға болады (Barnes et al., 2011). BRNs үшін параметр мәндерінің синтезі ჎ška және т.б. (2017). Ықтималдық модельді тексеру стохастикалық биохимиялық модельдердің сенімділігін талдауды жеңілдету үшін пайдаланылуы мүмкін (჎ska et al., 2014). Модельді тексеру бірқатар сілтемелерде зерттеледі, соның ішінде Palmisano (2010), Brim et al. (2013), ჎ska және т.б. (2014), Mizera және т.б. (2014), Hussain et al. (2015), Mancini және т.б. (2015), ჎ška және т.б. (2017) және Милиос және т.б. (2018). Параметрлерді сәйкестендірумен модельдердің итеративті, кері байланысқа тәуелді модульизациясы Lang and Stelling (2016) жұмысында ойлап табылған. Akaike ақпаратын болжайтын бірнеше иерархиялық модельдер арасындағы таңдау Родригес-Фернандес және т.б. (2013).

BRN модельдеу стратегиялары көбінесе массалық әсер ету заңымен немесе жылдамдық заңымен сипатталатын химиялық реактивтердің кинетикасын қамтиды (Шноерр және т.б., 2017). Бұл екі заң да химиялық реакция жылдамдығының түр концентрациясына тәуелділігін модельдейді. Реакция кинетикасын тұрақты күйде немесе тұрақты күйге өту кезінде қарастыруға болады, дегенмен тұрақты күйге әрқашан қол жеткізу мүмкін емес. Фермент-субстрат реакциялары үшін Михаэлис-Ментен кинетикасы (Румщински және т.б., 2010), макромолекулалармен бірлескен лигандтарды байланыстыру үшін Хилл кинетикасы (Фей және Буллингер, 2010), логистика үшін кинетика сияқты басқа да кинетикалық модельдер бар. GRNs өсу модельдері (Гхусинга және басқалар, 2017), туу-өлім процестерінің кинетикасы (Daigle және басқалар, 2012) және жыртқыш желілермен байланысты стохастикалық Лотка-Вольтерра кинетикасы (Boys және т.б.) ., 2008).

Бір молекулалы стохастикалық модельдер түрлер санының ықтималдық траекториясын құру арқылы BRN-ді сапалы түрде сипаттайды. BRN кездейсоқ уақытта болатын реакциялар тізбегі ретінде модельдеуге болады (Amrein және Künsch, 2012). Стохастикалық кинетика математикалық түрде түрлер саны арасындағы кездейсоқ күй ауысулары бар Марковтың секіру процесіне сәйкес келеді (Андрейченко және т.б., 2012). Сонымен қатар, химиялық реакциялардың уақыт тізбегін жасырын Марков процесі ретінде қарастыруға болады (Reinker et al., 2006). Марковтың секіру процестерін классикалық Gillespie алгоритмі арқылы дәл модельдеуге болады, осылайша бәсекелес реакциялар түрлердің санына пропорционал қарқындылығы бар Пуассон процесін болжайтын етіп таңдалады (Golightly et al., 2012 Kügler, 2012), дегенмен жалпы, қарқындылық түрлер санының ерікті функциясы болуы мүмкін. Реакциялардың кездейсоқ пайда болуын қауіп функциясы арқылы да сипаттауға болады (Boys et al., 2008). Біртекті емес Пуассон процестерін Льюис пен Шедлердің жұқарту алгоритмі арқылы модельдеуге болады (Sherlock et al., 2014).

BRN-дегі түрлердің саны және олардың молекулаларының саны көп болуы мүмкін, сондықтан сәйкес үздіксіз уақыт Марков тізбегі (CTMC) моделінің күй кеңістігі өте үлкен (Ангиус және Хорвáth, 2011). Үлкен күй кеңістігін параметр ықтималдығына айтарлықтай үлес қосатын күйлерді ғана қарастыру арқылы қысқартуға болады (Singh and Hahn, 2005). Параметрлердің ықтималдықтары түрлер санының өсулері мен кемулерін ескере отырып, итеративті түрде жаңартылуы мүмкін (Lecca және т.б., 2009). Динамикалық жүйе ретінде БРН-нің ықтималдық күй кеңістігіндегі бейнелері Андрейченко және т.б. (2011), Gupta and Rowlings (2014), McGoff et al. (2015) және Schnoerr және т.б. (2017). Кәдімгі дифференциалдық теңдеулерден (ODE) алынған BRN кеңейтілген күй кеңістігі Бейкер және т.б. (2013).

Жалпы алғанда, BRN механикалық үлгілері биологиялық жүйелер физикалық заңдармен басқарылатын нақты немесе қабылданған компоненттерден құрылған деп болжа отырып алынады (Hasenauer, 2013 Pullen and Morris, 2014 White et al., 2016 Fröhlich et al. ., 2017). Бұл бақылаулардан кері жобаланған эмпирикалық модельдерден басқа стратегия (Geffen және басқалар, 2008 Bronstein et al., 2015 Dattner, 2015). Қара жәшікті модельдеуді негізгі биологиялық процестер туралы аз білім болған кезде кейбір шектеулермен қабылдауға болады (Чоу және Воит, 2009).

Бірнеше белгісіз параметрлерді қамтитын көптеген модельдер жиі шектелген. Мұндай модельдер әлі де толық сәйкестендірілуі мүмкін болса да, олар әдетте нашар күйде болады және жиі жалаңаш деп аталады (Toni and Stumpf, 2010 Erguler and Stumpf, 2011 White et al., 2016). Параметрлерді бағалау және немқұрайлы модельдер үшін эксперименталды дизайн Mannakee және т.б. (2016) мұнда немқұрайлы үлгілердің динамикалық қасиеттері әдетте бірнеше негізгі параметрлерге ғана тәуелді екені көрсетілген, ал қалған параметрлер негізінен маңызды емес. Күрделілігі жоғарылайтын иерархиялық үлгілердің тізбегі Уайт және т.б. (2016) кәдімгі үлгілердің күрделілігі мен жалқаулығын жеңу.

3.1. Дифференциалдық теңдеулер арқылы BRN модельдеу

Ықтималдық ауысулары бар күйлердің уақыт эволюциясы химиялық негізгі теңдеумен (CME) сипатталады (Андрейченко және т.б., 2011 Weber және Frey, 2017). CME - біріктірілген бірінші ретті ODE немесе ішінара дифференциалдық теңдеулердің (PDEs) жиынтығы (Fearnhead және т.б., 2014 Penas және т.б., 2017 Teijeiro және т.б., 2017) үздіксіз уақыт жуықтауын білдіретін және BRN сандық түрде сипаттайтын. BRN-нің ODE үлгісін CME-нің төменгі ретті момент жуықтауы ретінде де алуға болады (Богомолов және т.б., 2015). Стохастикалық дифференциалдық теңдеулер (SDEs) бар модельдер үшін өтпелі ықтималдықтарды табу жиі қиын (Karimi and Mcauley, 2013 Fearnhead et al., 2014 Sherlock et al., 2014). PDE жуықтауын CME-нің Тейлор кеңеюін болжауға болады (Schnoerr et al., 2017). CME-нің сандық түрде алынған стационарлық үлестірімдері үшін қателік шегі Kuntz et al. (2017). Тәуелді және тәуелсіз ішкі желілерден тұратын иерархиялық BRN үшін CME Reis және т.б. аналитикалық жолмен шешілген. (2018). ODE жолының интегралды түрі Liu and Gunawan (2014) және Weber and Frey (2017) еңбектерінде қарастырылған. Кешігу дифференциалдық теңдеулерімен (DDE) сипатталған жады бар BRN модельдері Жан және т.б. (2014). Аралас әсерлі модельдер осы үлгілер арасындағы және олардың ішіндегі статистикалық ауытқуларды бағалау үшін SDE негізіндегі үлгілердің бірнеше данасын қабылдайды (Уитакер және т.б., 2017).

Биологиялық жүйелерді ODE модельдеу бойынша жан-жақты оқулық Gratie et al. (2013). ODE модельдерін дискретизация арқылы сандық түрде шешуге болады. Мысалы, соңғы айырмашылықтар әдісі (FDM) айырмашылық теңдеулерін алу үшін пайдаланылуы мүмкін (Fröhlich және т.б., 2016). Дегенмен, детерминирленген ODE үлгілерін сандық шешуге немесе SDE бар үлгілерді имитациялауға арналған алгоритмдер оңай параллельді болмауы мүмкін және оларда сандық тұрақтылыққа қатысты мәселелер болуы мүмкін. ODE модельдері, егер оларды шешу немесе имитациялау қиын болса, мысалы, олар негізінен әртүрлі уақыт шкалаларында бірнеше процестерді қамтитын болса, қатаң деп аталады (Sun және басқалар, 2012 Cazzaniga және т.б., 2015 Куликов және Куликова, 2017) . Немесе, BRN құрылымы оның ODE ұсынуынан алынуы мүмкін (Fages және т.б., 2015). Ұқсас стратегия Plesa және т.б. (2017) мұнда BRN уақыттық қатар деректерінің детерминирленген ODE көрінісінен шығарылады.

Ген экспрессиясының тізбектерінің CME шешу әдістеріне шолу Веерман және т.б. (2018). Бұл әдістер таратқыштарды, уақыт ауқымын бөлуді және генерациялау функцияларын қамтиды (Schnoerr et al., 2017). Мысалы, уақыт ауқымын бөлу CME-ді модельдер иерархиясына сенімді түрде ыдырату үшін пайдаланылуы мүмкін (Radulescu және т.б., 2012). Уақыт шкаласының бөлінуін пайдаланатын BRN-дің қысқартылған стохастикалық сипаттамасы Томас және т.б. (2012).

Егер детерминирленген ODE аналитикалық жолмен шешілмесе, Лангевин және Фоккер-Планк теңдеулерін CME стохастикалық диффузиялық жуықтаулары ретінде пайдалануға болады (Hasenauer, 2013 Schnoerr et al., 2017). Фоккер-Планк теңдеуін жүйе күйінің таралуының детерминирленген уақыт эволюциясын алу үшін шешуге болады (Kügler, 2012 Liao et al., 2015 Schnoerr et al., 2017). Стохастикалық кинетиканың детерминирленген және стохастикалық диффузиялық жуықтаулары Мозгунов және т.б. (2018). Химиялық Лангевин теңдеуі (CLE) баяу макроскопиялық өзгерістерді сипаттайтын детерминирленген бөліктен және детерминирленген бөліктің өлшеміне тәуелді жылдам микроскопиялық өзгерістерді білдіретін стохастикалық бөліктен тұратын SDE болып табылады (Голайтли және т.б., 2012 Cseke et al. ., 2016 Dey және т.б., 2018). Шекте, детерминирленген бөлік ұлғайған сайын, кездейсоқ тербелістерді елемеуге болады, ал Лангевин теңдеуі арқылы сипатталған детерминирленген кинетика реакция жылдамдығы теңдеуі (RRE) болады (Bronstein et al., 2015 Fröhlich et al., 2016Loos et al. т.б., 2016).

3.2. Жақындау арқылы BRN модельдеу

Есептеу жағынан тиімді үлгілерді алудың танымал стратегиясы мета-эвристика және мета-модельдеу сияқты жуықтауларды қабылдау болып табылады (Sun және т.б., 2012 Cedersund және т.б., 2016). BRNs квази-тұрақты күй (QSS) және квази-тепе-теңдік (QE) жуықтаулары Радулеску және т.б. (2012). QSS модельдерінің модификациялары Вонг және т.б. (2015). Үздіксіз ODE немесе SDE деп болжайтын жүйе динамикасын жуықтау жиі кездеседі (Fearnhead және т.б., 2014). SDE моделі молекулалар саны аз болған кезде таңдалады, өйткені детерминирленген ODE моделі дәл болмауы мүмкін (Гиллеспи және Голайтли, 2012). Диффузияға негізделген модельдердегі жуықтау қателерін сандық бағалау әдетте қиын. Бақыланатын деректер бойынша бейімділіктердің детерминирленген жуықтауымен тура-кері стохастикалық диффузия Байер және т.б. (2016).

Массалық әрекет кинетикасын CME детерминирленген жуықтауын алу үшін пайдалануға болады. Сәйкес детерминирленген ODE барлық түрлердің молекулаларының саны жеткілікті үлкен болған жағдайда жүйе динамикасын дәл сипаттай алады (Sherlock et al., 2014 Yenkie et al., 2016). Басқа CME жуықтаулары ақырлы күй проекцияларын, жүйе өлшемін кеңейтуді және моментті жабу әдістерін болжайды (Chevaliera and Samadb, 2011 Schnoerr et al., 2017). Бұл әдістер тартымды, өйткені оларды енгізу оңай және есептеуде тиімді. Олар толық статистикалық сипаттаманы қажет етпейді және егер түрлер көп көшірме сандарында пайда болса, олар жақсы дәлдікке жетеді (Schnoerr et al., 2017). Біріктірілген ODE-ге әкелетін моментті жабу әдістері төмен есептеу күрделілігімен CME шешіміне жақындай алады (Bogomolov et al., 2015 Fröhlich et al., 2016 Schilling et al., 2016). Атап айтқанда, n-популяция санының моменті оның (n+1) сәт және үлгіні жабу үшін (n+1)-ші момент төменгі моменттердің функциясымен жуықталады (Ruess et al., 2011 Ghusinga et al., 2017). CME детерминирленген шешімін жақындату үшін тек алғашқы бірнеше сәттерді пайдалануға болады (Schnoerr et al., 2017). Моментті жабу әдістерінің шектеулері Bronstein және Koeppl (2018) жұмысында талданған. Көп айнымалы моментті жабу әдісі Lakatos et al. (2015) стохастикалық кинетиканың сызықты емес динамикасын сипаттау. Стохастикалық кинетика үшін жалпы моментті кеңейту әдісі Ale et al. (2013). Күй ықтималдықтарының олардың статистикалық сәттері бойынша жуықтаулары стохастикалық кинетиканың тиімді модельдеулерін жүргізу үшін пайдаланылуы мүмкін (Андрейченко және т.б., 2015).

Жүйе өлшемін кеңейту (SSE) әдісіндегі CME жуықтауының жетекші термині сызықтық шу жуықтауына (LNA) сәйкес келеді. Бұл стохастикалық құрамдас бөлігі бар детерминирленген CME-нің Тейлордың бірінші ретті кеңеюі, мұнда ауысу ықтималдығы аддитивті Гаусс шулары болып табылады. Модельдеу дәлдігін жақсарту үшін Taylor кеңейтімінің басқа шарттарын қосуға болады (Fröhlich et al., 2016). Шерлок және т.б. (2014), LNA жылдам химиялық реакцияларды үздіксіз уақыт Марков процесі (CTMP) ретінде жақындату үшін пайдаланылады, ал баяу реакциялар уақыт бойынша өзгеретін қауіптермен Марков секіру процесі ретінде ұсынылған. LNA-ның басқа нұсқалары бар, мысалы, қайта іске қосылатын LNA үлгісі (Fearnhead және т. , 2012). Реакция-диффузиялық негізгі теңдеу (RDME) үшін LNA Lötstedt (2018) жүйесінде есептелген. Параметр мәндерінің BRN LNA-дағы стохастикалық ауытқуларға әсері Пахле және т.б. (2012).

S-жүйесінің моделі деп аталатын бұл қуат заңы функцияларының туындысы түріндегі ажыратылған сызықты емес ODE жиынтығы (Chou және т.б., 2006 Meskin және басқалар, 2011 Liu және т.б., 2012 Iwata және т.б.). , 2014). Мұндай модельдер логарифмдік координаталардағы көп айнымалы сызықтандыруды қабылдау арқылы негізделеді. Бұл модельдер икемділік пен дәлдік арасында жақсы келісуді қамтамасыз етеді және күрделі сызықты емес жүйелерді модельдеу үшін әсіресе қолайлы басқа қасиеттерді ұсынады. Қосымша шектеулері бар S-жүйесінің үлгілері Sun et al. (2012). The S-system modeling of biological pathways is investigated in Mansouri et al. (2015). The S-system model with weighted kinetic orders is obtained in Liu and Wang (2008a). The Bayesian inference for S-system models is investigated in Mansouri et al. (2014).

Polynomial models of biological systems are investigated in Kuepfer et al. (2007), Vrettas et al. (2011), Fey and Bullinger (2010), and Dattner (2015). Rational models as fractions of polynomial functions are examined in Fey and Bullinger (2010), Eisenberg and Hayashi (2014), and Villaverde et al. (2016). The methods for validating polynomial and rational models of BRNs are studied in Rumschinski et al. (2010). The eigenvalues are used in Hori et al. (2013) to obtain a low order linear approximation of the time series data. More generally, the models with differential-algebraic equations (DAEs) are considered in Ashyraliyev et al. (2009), Michalik et al. (2009), Rodriguez-Fernandez et al. (2013), and Deng and Tian (2014). These models have different characteristics than the ODE based models, and they are also more difficult to solve. The review of autoregressive models for parameter inferences including the stability and causality issues is presented in Michailidis and dAlchປuc (2013).

3.3. Other Models of BRNs

There are many other types of BRN models considered in the literature. The birth-death process is a special case of the CTMP having only two states (Daigle et al., 2012 Paul, 2014 Zechner, 2014). It is closely related to a telegraph process (Veerman et al., 2018). A computationally efficient tensor representation of BRNs to facilitate the parameter estimation and sensitivity analysis is devised in Liao et al. (2015). Other computational models for a qualitative description of interactions and behavioral logic in BRNs involve the Petri nets (Mazur, 2012 Sun et al., 2012 Schnoerr et al., 2017), the probabilistic Boolean networks (Liu et al., 2012 Mazur, 2012 Mizera et al., 2014), the continuous time recurrent neural networks (Berrones et al., 2016), and the agent based models (ABMs) (Hussain et al., 2015). The hardware description language (HDL) originally devised to describe the logic of electronic circuits is adopted in Rosati et al. (2018) to model spatially-dependent biological systems with the PDEs. The multi-parameter space was mapped onto a 1D manifold in Zimmer et al. (2014).

The hybrid models generally combine different modeling strategies in order to mitigate various drawbacks of specific strategies (Mikeev and Wolf, 2012 Sherlock et al., 2014 Babtie and Stumpf, 2017). For example, a hybrid model can assume deterministic description of large species populations with the stochastic variations of small populations (Mikeev and Wolf, 2012). The hybrid model consisting of the parametric and non-parametric sub-models can offer some advantages over mechanistic models (von Stosch et al., 2014).

The modeling strategies discussed in this section are summarized in Table 1 . The models are loosely categorized as physical laws, random processes, mathematical models, interaction models and the CME based models. These models are mostly quantitative except the interaction based models which are qualitative. Note that the model properties, such as sloppiness, and the model structures which may be hierarchical, modular or sequential are not distinguished in Table 1 .

1-кесте

An overview of the main modeling strategies for BRNs.

СтратегияMotivation and key papers
Physical lawsReaction rates in dynamic equilibrium are functions of reactant concentrations• Kinetic rate lawsJoshia et al., 2006 Chou and Voit, 2009 Engl et al., 2009 Baker et al., 2011 Villaverde et al., 2012 Voit, 2013• Mass action kineticsAngius and Horváth, 2011 Lindera and Rempala, 2015 Wong et al., 2015 Smith and Grima, 2018• Mechanistic modelsChou and Voit, 2009 Pullen and Morris, 2014 von Stosch et al., 2014 White et al., 2016Random processesProbabilistic behavioral description of chemical reactions• Markov processAndrieu et al., 2010 Goutsias and Jenkinson, 2013 Septier and Peters, 2016 Weber and Frey, 2017• Poisson processDaigle et al., 2012 Weber and Frey, 2017 Bronstein and Koeppl, 2018 Reis et al., 2018•਋irth-death processWang et al., 2010 Daigle et al., 2012 Mikelson and Khammash, 2016 Weber and Frey, 2017• Telegraph processWeber and Frey, 2017 Veerman et al., 2018Mathematical modelsAdopted models for dynamic systems• Quasi-state modelsRadulescu et al., 2012 Srivastava, 2012 Thomas et al., 2012 Wong et al., 2015 Liao, 2017 Schnoerr et al., 2017• State space representationAndrieu et al., 2010 Andreychenko et al., 2011 Brim et al., 2013 Weber and Frey, 2017• ODEs, PDEs, SDEs, DDEsJ. O. Ramsay and Cao, 2007 Jia et al., 2011 Liu and Gunawan, 2014 Fages et al., 2015 Teijeiro et al., 2017 Weber and Frey, 2017• Path integral form of ODEsWeber and Frey, 2017• Rational modelSun et al., 2012 Vanlier et al., 2013 Hussain et al., 2015 Villaverde et al., 2016•਍ifferential algebraic eqns.J. O. Ramsay and Cao, 2007 Ashyraliyev et al., 2009 Michalik et al., 2009 Deng and Tian, 2014• Tensor representationLiao et al., 2015 Wong et al., 2015 Smith and Grima, 2018• S-system modelKutalik et al., 2007 Chou and Voit, 2009 Meskin et al., 2011 Liu et al., 2012 Voit, 2013• Polynomial modelVrettas et al., 2011 ჎ška et al., 2017 Kuntz et al., 2017 Weber and Frey, 2017• Manifold mapRadulescu et al., 2012 Mannakee et al., 2016 Septier and Peters, 2016 White et al., 2016Interaction modelsQualitative modeling of chemical interactions• Petri netsChou and Voit, 2009 Liu et al., 2012 Voit, 2013•਋oolean networksChou and Voit, 2009 Emmert-Streib et al., 2012• Neural networksGoutsias and Jenkinson, 2013 von Stosch et al., 2014 Ali et al., 2015 Camacho et al., 2018•ਊgent based modelsCarmi et al., 2013 Goutsias and Jenkinson, 2013 Hussain et al., 2015 Jagiella et al., 2017CME based modelsStochastic and deterministic approximations of CME• Langevin equationThomas et al., 2012 Goutsias and Jenkinson, 2013 Septier and Peters, 2016 Schnoerr et al., 2017 Weber and Frey, 2017 Smith and Grima, 2018•ਏokker-Planck equationLiao et al., 2015 Schnoerr et al., 2017 Weber and Frey, 2017• Reaction rate equationKoeppl et al., 2012 Liu and Gunawan, 2014 Lindera and Rempala, 2015 Loos et al., 2016• Moment closureRuess et al., 2011 Andreychenko et al., 2015 Lakatos et al., 2015 Schilling et al., 2016 Schnoerr et al., 2017 Bronstein and Koeppl, 2018• Linear noise approximationGolightly et al., 2012, 2015 Thomas et al., 2012 Fearnhead et al., 2014 Schnoerr et al., 2017 Whitaker et al., 2017• System size expansionFröhlich et al., 2016 Schnoerr et al., 2017

In order to assess the level of interest in different BRN models in literature, Table S1 presents the number of occurrences for the 25 selected modeling strategies in all references cited in this review. The summary of Table S1 is reproduced in Table 2 with the inserted bar graph, and further visualized as a word cloud in Figure 2 . We observe that differential equations are the most commonly assumed models of BRNs in the literature. About half of the papers cited consider the Markov chain models or their variants, since these models naturally and accurately represent the time sequences of randomly occurring reactions in BRNs. The state space representations are assumed in over one third of the cited papers. Other more common models of BRNs include the mass action kinetics, mechanistic models, and the models involving polynomial functions.

Table 2

The coverage of modeling strategies for BRNs.

A word cloud visualizing the levels of interest in different models of BRNs.

Another viewpoint on BRN models in literature is to consider the publication years of papers. Table 3 shows the number of papers for a given modeling strategy in a given year starting from the year 2005. The dot values in tables represent zero counts to improve the readability. We can observe that the interest in some modeling strategies remain stable over the whole decade, for example, for the models involving state space representations and the models involving differential equations. The number of cited papers is the largest in years 2013 and 2014. The paper counts in Table 3 indicate that the interest in computational modeling of BRNs has been increasing steadily over the past decade.

Table 3

The number of papers concerning models of BRNs in given years.


Мазмұны

Four isozymes of pyruvate kinase expressed in vertebrates: L (liver), R (erythrocytes), M1 (muscle and brain) and M2 (early fetal tissue and most adult tissues). The L and R isozymes are expressed by the gene PKLR, whereas the M1 and M2 isozymes are expressed by the gene PKM2. The R and L isozymes differ from M1 and M2 in that they are allosterically regulated. Kinetically, the R and L isozymes of pyruvate kinase have two distinct conformation states one with a high substrate affinity and one with a low substrate affinity. The R-state, characterized by high substrate affinity, serves as the activated form of pyruvate kinase and is stabilized by PEP and fructose 1,6-bisphosphate (FBP), promoting the glycolytic pathway. The T-state, characterized by low substrate affinity, serves as the inactivated form of pyruvate kinase, bound and stabilized by ATP and alanine, causing phosphorylation of pyruvate kinase and the inhibition of glycolysis. [3] The M2 isozyme of pyruvate kinase can form tetramers or dimers. Tetramers have a high affinity for PEP, whereas, dimers have a low affinity for PEP. Enzymatic activity can be regulated by phosphorylating highly active tetramers of PKM2 into an inactive dimers. [4]

The PKM gene consists of 12 exons and 11 introns. PKM1 and PKM2 are different splicing products of the M-gene (PKM1 contains exon 9 while PKM2 contains exon 10) and solely differ in 23 amino acids within a 56-amino acid stretch (aa 378-434) at their carboxy terminus. [5] [6] The PKM gene is regulated through heterogenous ribonucleotide proteins like hnRNPA1 and hnRNPA2. [7] Human PKM2 monomer has 531 amino acids and is a single chain divided into A, B and C domains. The difference in amino acid sequence between PKM1 and PKM2 allows PKM2 to be allosterically regulated by FBP and for it to form dimers and tetramers while PKM1 can only form tetramers. [8]

Many Enterobacteriaceae, including E. coli, have two isoforms of pyruvate kinase, PykA and PykF, which are 37% identical in E. coli (Uniprot: PykA, PykF). They catalyze the same reaction as in eukaryotes, namely the generation of ATP from ADP and PEP, the last step in glycolysis, a step that is irreversible under physiological conditions. PykF is allosterically regulated by FBP which reflects the central position of PykF in cellular metabolism. [9] PykF transcription in E. coli is regulated by the global transcriptional regulator, Cra (FruR). [10] [11] [12] PfkB was shown to be inhibited by MgATP at low concentrations of Fru-6P, and this regulation is important for gluconeogenesis. [13]

Гликолизді өңдеу

There are two steps in the pyruvate kinase reaction in glycolysis. First, PEP transfers a phosphate group to ADP, producing ATP and the enolate of pyruvate. Secondly, a proton must be added to the enolate of pyruvate to produce the functional form of pyruvate that the cell requires. [14] Because the substrate for pyruvate kinase is a simple phospho-sugar, and the product is an ATP, pyruvate kinase is a possible foundation enzyme for the evolution of the glycolysis cycle, and may be one of the most ancient enzymes in all earth-based life. Phosphoenolpyruvate may have been present abiotically, and has been shown to be produced in high yield in a primitive triose glycolysis pathway. [15]

In yeast cells, the interaction of yeast pyruvate kinase (YPK) with PEP and its allosteric effector Fructose 1,6-bisphosphate (FBP,) was found to be enhanced by the presence of Mg 2+ . Therefore, Mg 2+ was concluded to be an important cofactor in the catalysis of PEP into pyruvate by pyruvate kinase. Furthermore, the metal ion Mn 2+ was shown to have a similar, but stronger effect on YPK than Mg 2+ . The binding of metal ions to the metal binding sites on pyruvate kinase enhances the rate of this reaction. [16]

The reaction catalyzed by pyruvate kinase is the final step of glycolysis. It is one of three rate-limiting steps of this pathway. Rate-limiting steps are the slower, regulated steps of a pathway and thus determine the overall rate of the pathway. In glycolysis, the rate-limiting steps are coupled to either the hydrolysis of ATP or the phosphorylation of ADP, causing the pathway to be energetically favorable and essentially irreversible in cells. This final step is highly regulated and deliberately irreversible because pyruvate is a crucial intermediate building block for further metabolic pathways. [17] Once pyruvate is produced, it either enters the TCA cycle for further production of ATP under aerobic conditions, or is converted to lactic acid or ethanol under anaerobic conditions.

Gluconeogenesis: the reverse reaction Edit

Pyruvate kinase also serves as a regulatory enzyme for gluconeogenesis, a biochemical pathway in which the liver generates glucose from pyruvate and other substrates. Gluconeogenesis utilizes noncarbohydrate sources to provide glucose to the brain and red blood cells in times of starvation when direct glucose reserves are exhausted. [17] During fasting state, pyruvate kinase is inhibited, thus preventing the "leak-down" of phosphoenolpyruvate from being converted into pyruvate [17] instead, phosphoenolpyruvate is converted into glucose via a cascade of gluconeogenesis reactions. Although it utilizes similar enzymes, gluconeogenesis is not the reverse of glycolysis. It is instead a pathway that circumvents the irreversible steps of glycolysis. Furthermore, gluconeogenesis and glycolysis do not occur concurrently in the cell at any given moment as they are reciprocally regulated by cell signaling. [17] Once the gluconeogenesis pathway is complete, the glucose produced is expelled from the liver, providing energy for the vital tissues in the fasting state.

Glycolysis is highly regulated at three of its catalytic steps: the phosphorylation of glucose by hexokinase, the phosphorylation of fructose-6-phosphate by phosphofructokinase, and the transfer of phosphate from PEP to ADP by pyruvate kinase. Under wild-type conditions, all three of these reactions are irreversible, have a large negative free energy and are responsible for the regulation of this pathway. [17] Pyruvate kinase activity is most broadly regulated by allosteric effectors, covalent modifiers and hormonal control. However, the most significant pyruvate kinase regulator is fructose-1,6-bisphosphate (FBP), which serves as an allosteric effector for the enzyme.

Allosteric effectors Edit

Allosteric regulation is the binding of an effector to a site on the protein other than the active site, causing a conformational change and altering the activity of that given protein or enzyme. Pyruvate kinase has been found to be allosterically activated by FBP and allosterically inactivated by ATP and alanine. [18] Pyruvate Kinase tetramerization is promoted by FBP and Serine while tetramer dissociation is promoted by L-Cysteine. [19] [20] [21]

Fructose-1,6-bisphosphate Edit

FBP is the most significant source of regulation because it comes from within the glycolysis pathway. FBP is a glycolytic intermediate produced from the phosphorylation of fructose 6-phosphate. FBP binds to the allosteric binding site on domain C of pyruvate kinase and changes the conformation of the enzyme, causing the activation of pyruvate kinase activity. [22] As an intermediate present within the glycolytic pathway, FBP provides feedforward stimulation because the higher the concentration of FBP, the greater the allosteric activation and magnitude of pyruvate kinase activity. Pyruvate kinase is most sensitive to the effects of FBP. As a result, the remainder of the regulatory mechanisms serve as secondary modification. [9] [23]

Covalent modifiers Edit

Covalent modifiers serve as indirect regulators by controlling the phosphorylation, dephosphorylation, acetylation, succinylation and oxidation of enzymes, resulting in the activation and inhibition of enzymatic activity. [24] In the liver, glucagon and epinephrine activate protein kinase A, which serves as a covalent modifier by phosphorylating and deactivating pyruvate kinase. In contrast, the secretion of insulin in response to blood sugar elevation activates phosphoprotein phosphatase I, causing the dephosphorylation and activation of pyruvate kinase to increase glycolysis. The same covalent modification has the opposite effect on gluconeogenesis enzymes. This regulation system is responsible for the avoidance of a futile cycle through the prevention of simultaneous activation of pyruvate kinase and enzymes that catalyze gluconeogenesis. [25]

Carbohydrate response element binding protein (ChREBP) Edit

ChREBP is found to be an essential protein in gene transcription of the L isozyme of pyruvate kinase. The domains of ChREBP are target sites for regulation of pyruvate kinase by glucose and cAMP. Specifically, ChREBP is activated by a high concentration of glucose and inhibited by cAMP. Glucose and cAMP work in opposition with one another through covalent modifier regulation. While cAMP binds to Ser196 and Thr666 binding sites of ChREBP, causing the phosphorylation and inactivation of pyruvate kinase glucose binds to Ser196 and Thr666 binding sites of ChREBP, causing the dephosphorylation and activation of pyruvate kinase. As a result, cAMP and excess carbohydrates are shown to play an indirect role in pyruvate kinase regulation. [26]

Hormonal control Edit

In order to prevent a futile cycle, glycolysis and gluconeogenesis are heavily regulated in order to ensure that they are never operating in the cell at the same time. As a result, the inhibition of pyruvate kinase by glucagon, cyclic AMP and epinephrine, not only shuts down glycolysis, but also stimulates gluconeogenesis. Alternatively, insulin interferes with the effect of glucagon, cyclic AMP and epinephrine, causing pyruvate kinase to function normally and gluconeogenesis to be shut down. Furthermore, glucose was found to inhibit and disrupt gluconeogenesis, leaving pyruvate kinase activity and glycolysis unaffected. Overall, the interaction between hormones plays a key role in the functioning and regulation of glycolysis and gluconeogenesis in the cell. [27]

Inhibitory effect of metformin Edit

Metformin, or dimethylbiguanide, is the primary treatment used for type 2 diabetes. Metformin has been shown to indirectly affect pyruvate kinase through the inhibition of gluconeogenesis. Specifically, the addition of metformin is linked to a marked decrease in glucose flux and increase in lactate/pyruvate flux from various metabolic pathways. Although metformin does not directly affect pyruvate kinase activity, it causes a decrease in the concentration of ATP. Due to the allosteric inhibitory effects of ATP on pyruvate kinase, a decrease in ATP results in diminished inhibition and the subsequent stimulation of pyruvate kinase. Consequently, the increase in pyruvate kinase activity directs metabolic flux through glycolysis rather than gluconeogenesis. [28]

Gene Regulation Edit

Heterogenous ribonucleotide proteins (hnRNPs) can act on the PKM gene to regulate expression of M1 and M2 isoforms. PKM1 and PKM2 isoforms are splice variants of the PKM gene that differ by a single exon. Various types of hnRNPs such as hnRNPA1 and hnRNPA2 enter the nucleus during hypoxia conditions and modulate expression such that PKM2 is up-regulated. [29] Hormones such as insulin up-regulate expression of PKM2 while hormones like tri-iodothyronine (T3) and glucagon aid in down-regulating PKM2. [30]

Deficiency Edit

Genetic defects of this enzyme cause the disease known as pyruvate kinase deficiency. Бұл жағдайда пируваткиназаның жетіспеушілігі гликолиз процесін баяулатады. Бұл әсер әсіресе митохондриялары жоқ жасушаларда жойқын, өйткені бұл жасушалар энергияның жалғыз көзі ретінде анаэробты гликолизді пайдалануы керек, өйткені TCA циклі қол жетімді емес. For example, red blood cells, which in a state of pyruvate kinase deficiency, rapidly become deficient in ATP and can undergo hemolysis. Therefore, pyruvate kinase deficiency can cause chronic nonspherocytic hemolytic anemia (CNSHA). [31]

PK-LR gene mutation Edit

Pyruvate kinase deficiency is caused by an autosomal recessive trait. Mammals have two pyruvate kinase genes, PK-LR (which encodes for pyruvate kinase isozymes L and R) and PK-M (which encodes for pyruvate kinase isozyme M1), but only PKLR encodes for the red blood isozyme which effects pyruvate kinase deficiency. Over 250 PK-LR gene mutations have been identified and associated with pyruvate kinase deficiency. DNA testing has guided the discovery of the location of PKLR on chromosome 1 and the development of direct gene sequencing tests to molecularly diagnose pyruvate kinase deficiency. [32]

Applications of pyruvate kinase inhibition Edit

Reactive Oxygen Species (ROS) Inhibition Edit

Reactive oxygen species (ROS) are chemically reactive forms of oxygen. In human lung cells, ROS has been shown to inhibit the M2 isozyme of pyruvate kinase (PKM2). ROS achieves this inhibition by oxidizing Cys358 and inactivating PKM2. As a result of PKM2 inactivation, glucose flux is no longer converted into pyruvate, but is instead utilized in the pentose phosphate pathway, resulting in the reduction and detoxification of ROS. In this manner, the harmful effects of ROS are increased and cause greater oxidative stress on the lung cells, leading to potential tumor formation. This inhibitory mechanism is important because it may suggest that the regulatory mechanisms in PKM2 are responsible for aiding cancer cell resistance to oxidative stress and enhanced tumorigenesis. [33] [34]

Phenylalanine inhibition Edit

Phenylalanine is found to function as a competitive inhibitor of pyruvate kinase in the brain. Although the degree of phenylalanine inhibitory activity is similar in both fetal and adult cells, the enzymes in the fetal brain cells are significantly more vulnerable to inhibition than those in adult brain cells. A study of PKM2 in babies with the genetic brain disease phenylketonurics (PKU), showed elevated levels of phenylalanine and decreased effectiveness of PKM2. This inhibitory mechanism provides insight into the role of pyruvate kinase in brain cell damage. [35] [36]

Pyruvate Kinase in Cancer Edit

Cancer cells have characteristically accelerated metabolic machinery and Pyruvate Kinase is believed to have a role in cancer. When compared to healthy cells, cancer cells have elevated levels of the PKM2 isoform, specifically the low activity dimer. Therefore, PKM2 serum levels are used as markers for cancer. The low activity dimer allows for build-up of phosphoenol pyruvate (PEP), leaving large concentrations of glycolytic intermediates for synthesis of biomolecules that will eventually be used by cancer cells. [8] Phosphorylation of PKM2 by Mitogen-activated protein kinase 1 (ERK2) causes conformational changes that allow PKM2 to enter the nucleus and regulate glycolytic gene expression required for tumor development. [37] Some studies state that there is a shift in expression from PKM1 to PKM2 during carcinogenesis. Tumor microenvironments like hypoxia activate transcription factors like the hypoxia-inducible factor to promote the transcription of PKM2, which forms a positive feedback loop to enhance its own transcription. [8]

A reversible enzyme with a similar function, pyruvate phosphate dikinase (PPDK), is found in some bacteria and has been transferred to a number of anaerobic eukaryote groups (for example, Streblomastix, Лямблия, Энтамеба, және Трихомонадтар), it seems via horizontal gene transfer on two or more occasions. In some cases, the same organism will have both pyruvate kinase and PPDK. [38]


Key Concepts and Summary

Systems at equilibrium can be disturbed by changes to temperature, concentration, and, in some cases, volume and pressure volume and pressure changes will disturb equilibrium if the number of moles of gas is different on the reactant and product sides of the reaction. The system’s response to these disturbances is described by Le Châtelier’s principle: The system will respond in a way that counteracts the disturbance. Not all changes to the system result in a disturbance of the equilibrium. Adding a catalyst affects the rates of the reactions but does not alter the equilibrium, and changing pressure or volume will not significantly disturb systems with no gases or with equal numbers of moles of gas on the reactant and product side.

Мазасыздық Observed Change as Equilibrium is Restored Direction of Shift Effect on Қ
reactant added added reactant is partially consumed toward products жоқ
product added added product is partially consumed toward reactants жоқ
decrease in volume/increase in gas pressure pressure decreases toward side with fewer moles of gas жоқ
increase in volume/decrease in gas pressure pressure increases toward side with more moles of gas жоқ
temperature increase heat is absorbed toward products for endothermic, toward reactants for exothermic өзгерістер
temperature decrease heat is given off toward reactants for endothermic, toward products for exothermic өзгерістер
Table 2. Effects of Disturbances of Equilibrium and Қ

Chemistry End of Chapter Exercises

Under what conditions will decomposition in a closed container proceed to completion so that no CaCO3 remains?

Is an equilibrium among CH4, О2, CO2, and H2O established under these conditions? Жауабыңызды түсіндіріңіз.

(a) Does the equilibrium constant for the reaction increase, decrease, or remain about the same as the temperature increases?


7.3: Chemical Equilibrium—Part 1: Forward and Reverse Reactions - Biology

Бұл мазмұнды көру үшін J o VE жазылуы қажет. Сіз тек алғашқы 20 секундты көре аласыз.

JoVE бейне ойнатқышы HTML5 және Adobe Flash бағдарламаларымен үйлесімді. HTML5 және H.264 бейне кодектерін қолдамайтын ескі браузерлер әлі де Flash негізіндегі бейне ойнатқышты пайдаланады. Flash бағдарламасының ең жаңа нұсқасын осы жерден жүктеп алуды ұсынамыз, бірақ біз 10 және одан жоғары нұсқалардың барлығын қолдаймыз.

Бұл көмектеспесе, бізге хабарлаңыз.

Activation energy is the energy needed to initiate a chemical reaction between reactants that are present. The source is often supplied by thermal energy which causes molecules to move faster and collide with one another, causing the bonds of the reactants to break.

Thus, the original reactants required free energy for the reaction to occur. Represented as the uphill part of this curve, this is the amount of activation energy for the reaction. At the peak, known as the transition state, the unbound molecules are now in unstable condition. As atoms reattach with new bonds, they release free energy into the environment, which is shown as the downhill portion of the reaction.

While humans metabolize sugar and fat for energy, if thermal energy were used to break down these molecules, so much free energy would be released as heat that the proteins in the cell would denature. Instead, substances known as catalysts are specifically added to regulate the rate of metabolism, like speeding it up. For example, a biological catalyst, an enzyme, lowers the activation energy required to break bonds, and allows reactions to occur at reasonable rates without cellular damage.

7.7: Activation Energy

Activation energy is the minimum amount of energy necessary for a chemical reaction to move forward. The higher the activation energy, the slower the rate of the reaction. However, adding heat to the reaction will increase the rate, since it causes molecules to move faster and increase the likelihood that molecules will collide. The collision and breaking of bonds represents the uphill phase of a reaction and generates the transition state. The transition state is an unstable high-energy state of the reactants. The formation of new chemical bonds and end products, and the release of free energy is the the downhill phase of the reaction. Catalysts increase the rate of a reaction by lowering the activation energy. For example, in biology, enzymes that metabolize sugar and fats increase the rate at which their breakdown happens and at the same time, prevent the overproduction of free energy that would otherwise denature proteins in the cell.

Catalysts

A catalyst is a substance that increases the rate of a reaction by lowering the activation energy, and in the process, regenerates itself. A catalyst provides an alternative pathway or mechanism for the reaction to take place and it accelerates both the forward and reverse reactions. In biology, enzymes are examples of catalysts because they lower the activation energy required for reactions in cellular metabolism.

For example, humans metabolize sugar and fat for energy. Enzymes are vital to humans for breaking down these molecules, because if thermal energy alone were to be used, the free energy released in the form of heat would cause proteins in the cell to denature. Furthermore, thermal energy would non-specifically catalyze all reactions. However, enzymes only bind to specific chemical reactants, called substrates, and lower their activation energy to catalyze selective cellular reactions.

Robinson, Peter K. &ldquoEnzymes: Principles and Biotechnological Applications.&rdquo Essays in Biochemistry 59 (November 15, 2015): 1&ndash41. [Дереккөз]


Geology and Climate

CO2 bubbles in this photograph contain carbon that is completing (or just beginning) its several-million-year journey from the atmosphere to the ocean to marine organisms’ carbonate structures to ocean sediment to limestone subducted beneath a tectonic plate to release by magma heating and return to the surface by volcanism to begin the cycle once more. The diagram further down the page is a schematic representation of this pathway. Along the way, the carbon’s journey might have been interrupted by more rapid reactions, such as incorporation into organic molecules via photosynthesis, but as the organics decay most of the carbon on the oxygen-rich Earth ends up in its most stable oxidized form, as CO2 and carbonate.


This photo shows an ocean acidification experiment the Earth has been carrying out in a few localized areas for a very long time. The bubbles are essentially pure CO2 being emitted from the shallow floor of the Mediterranean Sea off the volcanic island of Ischia in Italy’s Bay of Naples. Unlike the mixture of hot gases and liquids emitted by the thermal vents at the juncture of tectonic plates in the deep ocean, the vents here emit the CO2 at ambient temperature. The pH of the sea in the vent area can be as low as 7.3, increasing to the usual 8.2 about 150 m from the vents. Studies of the biodiversity in this setting can help us understand the consequences of ocean acidification by increasing fossil fuel CO2 шығарындылар.

“Venting of volcanic CO2 at a Mediterranean site off the island of Ischia provides the opportunity to observe changes in the community structure of a rocky shore ecosystem along gradients of decreasing pH close to the vents. Groups such as sea urchins, coralline algae and stony corals decline in abundance or vanish completely with decreasing pH. Sea grasses and brown algae benefit from elevated CO2 availability close to the vent by increasing their biomass. Similar high CO2/low pH conditions are on the verge of progressively developing ocean-wide through the uptake of fossil-fuel CO2 by the surface ocean.” (U. Riebesell, Табиғат 2008, 454, 46-47)

CO2 is stabilized by delocalization of its π electrons that make the compound about 108 kJ·mol –1 more stable than calculated from the bond enthalpy of two isolated carbon-oxygen double bonds.


7.3: Chemical Equilibrium—Part 1: Forward and Reverse Reactions - Biology

a Loschmidt Laboratories, Department of Experimental Biology and RECETOX, Faculty of Science, Masaryk University, Kamenice 5/A13, 625 00 Brno, Czech Republic
Электрондық пошта: [email protected], [email protected]

b International Clinical Research Center, St. Anne's University Hospital Brno, Pekarska 53, 656 91 Brno, Czech Republic

Аннотация

Substrate inhibition is the most common deviation from Michaelis–Menten kinetics, occurring in approximately 25% of known enzymes. It is generally attributed to the formation of an unproductive enzyme–substrate complex after the simultaneous binding of two or more substrate molecules to the active site. Here, we show that a single point mutation (L177W) in the haloalkane dehalogenase LinB causes strong substrate inhibition. Surprisingly, a global kinetic analysis suggested that this inhibition is caused by binding of the substrate to the enzyme–product complex. Molecular dynamics simulations clarified the details of this unusual mechanism of substrate inhibition: Markov state models indicated that the substrate prevents the exit of the halide product by direct blockage and/or restricting conformational flexibility. The contributions of three residues forming the possible substrate inhibition site (W140A, F143L and I211L) to the observed inhibition were studied by mutagenesis. An unusual synergy giving rise to high catalytic efficiency and reduced substrate inhibition was observed between residues L177W and I211L, which are located in different access tunnels of the protein. These results show that substrate inhibition can be caused by substrate binding to the enzyme–product complex and can be controlled rationally by targeted amino acid substitutions in enzyme access tunnels.


Бейнені қараңыз: КӨКСАҒЫЗ, ХИМИЯЛЫҚ ТЕПЕ-ТЕҢДІК. ТЕПЕ-ТЕҢДІК КОНСТАНТАСЫ, КҮКІРТ ҚЫШҚЫЛЫНЫҢ ТҰЗДАРЫ (Қаңтар 2022).